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Mol Cancer:BRCA1 SSMs具有早期耐药筛查和疾病管理的潜力,可预防或避免PARPi耐药

发布时间:2024-09-30    文章来源:生物谷


  来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“BRCA1 secondary splice-site mutations drive exon-skipping and PARP inhibitor resistance”的文章,该研究揭示了BRCA1 SSMs提供了早期耐药筛查和疾病管理的潜力,使开发旨在预防或避免由该机制引起的PARPi耐药的策略成为可能。研究者分析了9例具有BRCA1外显子11移码突变的卵巢癌和乳腺癌患者来源的异种移植物(PDX)的外显子跳跃和治疗反应,包括来自患者化疗前和化疗后/PARPi的匹配PDX对。在PARPi耐药的PDX肿瘤中,BRCA1外显子11跳变升高。两个独立的PDX模型获得继发性BRCA1剪接位点突变(SSMs),驱动外显子跳变,这通过qRT-PCR, RNA测序,免疫印迹和迷你基因模型证实。CRISPR/ cas9介导的剪接中断功能验证了外显子跳变是PARPi抗性的机制。在ARIEL2和ARIEL4临床试验的parpi后卵巢癌患者队列中,SSMs也富集。

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